Bases neuroquímicas de la transmetilación aberrante de neuroaminas y su relación con el metabolismo de la vitamina B12 y el ácido fólico / Neurochemical basis of the aberrant transmethylation of neuroamines and its relationship with the metabolism of vitamin B12 and folic acid / Bases neuroquímicas da transmetilação aberrante de neuroaminas e sua relação com o metabolismo da vitamina B12 e ácido fólico / Reconocimiento a la trayectoria del Prof. Dr. Juan Miguel Castagnino†

Resumen En este trabajo se analizan las alteraciones que pueden ocurrir en el proceso de metilación vía los ciclos de metionina y de folato, dando lugar a disfunciones que se manifiestan en problemas de salud mental, dentro de las cuales se incluye la esquizofrenia. Se discuten las alteraciones en los sistemas neurobiológicos observadas en el espectro esquizofrénico, en particular la transmetilación patológica, y se destacan las investigaciones que contribuyeron a demostrarla, incluyendo las de este grupo de investigación. Se abordan la disfunción mitocondrial, el estrés oxidativo, la proteómica y las regulaciones epigenéticas, como la metilación del ADN. Las disfunciones de la señalización de serotonina y del gen HTR2A participan en su desarrollo. Se han investigado las alteraciones neurometabólicas en cuadros psicóticos, fundamentalmente en indolalquilaminas. Se observó una correlación exhaustiva entre la actividad transmetilante, la hipoactividad de monoaminooxidasa (MAO), la alteración de las MAO intra y extracelulares y la presencia de indolalquilaminas metiladas en orina en varios fenotipos esquizofrénicos, con un 94,1% de actividad de transmetilación superior a la normal. Se demostró in vivo, en conejos, que la N,N-dimetiltriptamina permaneció en el cerebro hasta 7 días después de administrarla, a diferencia de la serotonina y la triptamina. Principalmente, los receptores sigma-1 y 5-HT2a-mGlu2 y los transportadores SERT y VMAT2 permitieron explicar el comportamiento.

Abstract Alterations that may occur in the methylation process via folate and methionine cycles, resulting in dysfunctions evidenced in psychiatric disorders such as schizophrenia are analysed. The changes in neurobiological systems related to the pathogenesis of schizophrenia, in particular pathological transmethylation, are discussed highlighting research that contributed to prove it, including those of this research group. Mitochondrial dysfunction, oxidative stress, proteomics, and epigenetic regulations such as DNA methylation are discussed. Dysfunctions of serotonin signaling and HTR2A gene are involved in the development of schizophrenia. The neurometabolic alteration of schizophrenia was investigated, focusing on indolealkylamines. An exhaustive correlation between transmethylation activity, monoamine oxidase (MAO) hypoactivity, intra- and extracellular MAOs alteration, and the occurrence of methylated indolealkylamines in urine of several schizophrenic phenotypes, with 94.1% transmethylation activity above normal were observed. It was demonstrated in vivo in rabbits that N,N-dimethyltryptamine remained in the brain, even 7 days after administration, unlike serotonin and tryptamine. Mainly sigma-1 and 5-HT2A-mGlu2 receptors as well as SERT and VMAT2 transporters made it possible to explain this behaviour.

Resumo As alterações que podem ocorrer no processo de metilação através de ciclos de folato e de metionina, resultando em disfunções reveladas em distúrbios psiquiátricos, tais como esquizofrenia, são analisadas. As alterações nos sistemas neurobiológicos relacionadas com a etiopatogenia da esquizofrenia, são discutidas, em particular a transmetilação patológica, destacando as pesquisas que contribuíram para demonstrá-la, incluido as deste grupo de investigação. A disfunção mitocondrial, estresse oxidativo, proteômica e regulação epigenética como metilação do DNA na esquizofrenia são discutidos. As disfunções da sinalização da serotonina e do gene HTR2A estão envolvidas na patogênese. Investigamos a alteração neurometabólica da esquizofrenia, com foco em indolalquilaminas. Houve uma correlação exaustiva entre a atividade transmetilante, a hipoatividade de MAO, a alteração das MAO intra e extracelular, e a presença na urina de indolalquilaminas metiladas em vários fenótipos esquizofrênicos, com 94,1% de atividade de transmetilação acima do normal. Demonstramos in vivo em coelhos como N,N-dimetiltriptamina permaneceu no cérebro 7 dias após administrá-la, ao contrário de serotonina e triptamina. Principalmente receptores sigma-1 e 5-HT2A-mGlu2 , e os transportadores SERT e VMAT2 permitiram explicar o comportamento.

Función e importancia clínica de la enzima lisil-oxidasa / Role and clinical significance of the lysyl oxidase enzyme / Funções e importância clínicas da enzima lisil-oxidase

La lisil-oxidasa (LOX) es una quinoenzima que contiene cobre y lisil-tirosilquinona como cofactor. Esta amino-oxidasa actúa en la catálisis de la desaminación oxidativa de residuos de lisina en los precursores del colágeno y de elastina. Anteriormente se ha informado sobre su biosíntesis, sus propiedades catalíticas y mecanismo de reacción, cofactores e inhibidores, así como la expresión y respuesta a diversos efectores celulares. En este trabajo se analizan las funciones e implicancias clínicas de LOX ya que sus niveles aumentan en muchas enfermedades fibróticas y en algunos tumores, con lo que promueven metástasis, mientras que la expresión de la enzima está disminuida en enfermedades que involucran un deterioro en el metabolismo del cobre. LOX tiene funciones paradójicas en cáncer puesto que actúa tanto en la supresión como en la promoción tumoral. Se plantea su rol en la aterogénesis y la disfunción endotelial, en trastornos oculares, fibrosis, enfermedades iatrogénicas, regeneración ósea y aumento del riesgo de enfermedades cardiovasculares, entre otras. Se encaran los últimos avances referidos a la acción proangiogénica del cobre y las funciones de la proteína precursora de LOX, cuyos niveles de expresión están asociados con diversos tipos de cáncer.

Lysyl oxidase (LOX) is a copper-containing quinoenzyme, having lysyl-tyrosyl-quinone as cofactor. This amino oxidase catalyzes the oxidative deamination of lysine residues in collagen and elastin precursors. Its biosynthesis, catalytic properties and reaction mechanism, cofactors and inhibitors as well as expression and response to various cellular effectors have previously been reported. In the present paper, functions and clinical implications of LOX are analyzed, since LOX levels are increased in many fibrotic diseases, and in some tumors promoting metastasis, whereas the expression of the enzyme is decreased in diseases involving deterioration in copper metabolism. LOX shows paradoxical roles in cancer both suppressing and promoting tumors. The role of LOX in atherogenesis and endothelial dysfunction, eye disorders, fibrosis, iatrogenic diseases, bone regeneration, and increased risk of cardiovascular disease, among others, are addressed. Recent developments related to the proangiogenic action of copper and functions of LOX precursor protein, whose expression levels are associated with various cancers, are discussed.

A lisil oxidase (LOX) é uma quinoenzima contendo cobre e lisil-tirosil-quinona como cofator. Esta amino oxidase atua na catálise da desaminação oxidativa de resíduos de lisina de precursores de colágeno e elastina. Anteriormente foi informado sobre sua biossíntese, suas propriedades catalíticas e mecanismo de reação, cofatores e inibidores, bem como a expressão e resposta a vários efetores celulares. Neste trabalho as funções e implicações clínicas de LOX são analisadas visto que seus níveis aumentam em muitas doenças fibróticas e em alguns tumores promovendo metástases, enquanto que a expressão da enzima está reduzida em doenças que envolvem deterioração no metabolismo do cobre. LOX tem funções paradoxais em câncer, uma vez que atua tanto na supressão quanto na promoção tumoral. Discute-se ser papel na aterogênese e disfunção endotelial, distúrbios oculares, fibrose, doenças iatrogênicas, regeneração óssea e aumento do risco de doença cardiovascular, dentre outras. São encarados os últimos avanços associados com a ação pró-angiogênica do cobre e as funções da proteína precursora de LOX, cujos níveis de expressão estão associadas com vários tipos de câncer.

Implicancias clínicas de metiltransferasas de moléculas pequeñas / Clinical implications of small molecule-methyltransferases / Implicações clínicas de metiltransferases de pequenas moléculas

Se encaran las metilaciones naturales y aquellas patológicas relacionadas con disfunciones en el metabolismo de un carbono (C1) correspondiente a los ciclos de folato y de metionina. Dado que las enzimas que intervienen en este tipo de reacciones son las metiltransferasas, se analizan las correspondientes a humanos, y mamíferos en general, dependientes de S-adenosil-L-metionina (SAMe). Un papel importante corresponde a las llamadas metiltransferasas de moléculas pequeñas, las cuales fueron dejadas de lado durante años, pero han resurgido pues algunas intervienen en procesos de alteración de la percepción en humanos. En este trabajo se pone énfasis en la importancia clínica de la activación y/o inhibición de algunas metiltransferasas de moléculas pequeñas, con ejemplos referidos a: feniletanolamina-N-metiltransferasa, catecol-O-metiltransferasa (COMT), histamina-N-metiltransferasa, 5-hidroxiindol-O-metiltransferasa (HOMT) e indoletilamina-N-metiltransferasa (INMT). Se hace un análisis histórico de las metiltransferasas que actúan sobre sustratos indólicos, con énfasis en indol-N-metiltransferasas, en particular indoletilamina-N-metiltransferasa, con sus características y localización, así como su importancia en esquizofrenia. A continuación se analiza la posible etiología de la esquizofrenia, destacando las disfunciones y deterioros generados en los ciclos de folato y de metionina. En este aspecto se analizan las implicancias clínicas de la metilación, con énfasis en la disfunción serotoninérgica en esquizofrenia, ejemplificando con investigaciones de este laboratorio en pacientes y en conejos.

Natural methylations, and those pathological related with dysfunctions in one-carbon metabolism involving the folate and methionine cycles are addressed herein. Since the enzymes that catalyze these reactions are methyltransferases, we analyze those S-adenosyl-L-methionine (SAMe)-dependent enzymes occurring in humans, and mammals in general. An important role is played by the so-called small-molecule methyltransferases, which were neglected for years, but have reappeared as some of them are involved in altering perception in humans. In this work the clinical importance of the activation and/or inhibition of some small-molecule methyltransferases is emphasized, illustrated by reference to phenylethanolamine N-methyltransferase, catechol O-methyltransferase (COMT), histamine N-methyltransferase, 5-hydroxyindole O-methyltransferase (HOMT), and indoleethylamine N-methyltransferase (INMT). A historical analysis of methyltransferases acting on indole substrates is carried out, with emphasis on indole N-methyltransferases, particularly characteristics and location as well as importance in schizophrenia of indoleethylamine N-methyltransferase. Then, the possible etiopathology of schizophrenia is discussed, highlighting malfunctions and damages arising from folate and methionine cycles. In this regard clinical implications of methylation are discussed, with emphasis on serotonergic dysfunction in psychiatric disorders and schizophrenia, exemplifying with research of this laboratory in patients and rabbits.

Metilação naturais, e aqueles patológicas relacionadas com disfunções no metabolismo de um carbono que envolvem os ciclos de folato e metionina são aqui abordados. Como as enzimas envolvidas nestas reacções são metiltransferases, analisamos as enzimas dependentes de S-adenosil-L-metionina (SAMe) que ocorren nos humanos e mamíferos em geral. Um papel importante é desempenhado pelos chamadas metiltransferases de pequenas moléculas, as quais foram negligenciadas por anos, mas ressurgiram como alguns deles estão envolvidos em processos de alterações de percepção em seres humanos. Neste trabalho, a importância clínica da activação e/ou inibição de algumas metiltransferases de pequenas moléculas são enfatizados, ilustrado por referência aos phenylethanolamine N-metiltransferase, catecol O-metiltransferase (COMT), histamina N-metiltransferase, 5-hidroxi-indole O-metiltransferase (HOMT) e indoletilamina N-metiltransferase (INMT). A análise histórica do methyltransferases que actuam em substratos de indole é realizada, com ênfase em indole N-metiltransferases, principalmente indoletilamina N-metiltransferase, com suas características e localização, bem como a sua importância na esquizofrenia. Em seguida, a possível etiologia da esquizofrenia é discutido, destacando as avarias e danos gerados nos ciclos de folato e metionina. Neste aspecto são discutidas as implicações clínicas de metilação, com ênfase na disfunção serotonérgica em esquizofrenia, exemplificando com a investigação deste laboratório em pacientes e coelhos.

Lisil-oxidasa (LOX) y proteinas tipo LOX: rol de amino-oxidasas, propiedades moleculares y cataliticas / Lysyl oxidase (LOX) and LOX-like proteins: role of amino-oxidases, molecular and catalytic properties / Lisil-oxidase (LOX) e proteinas tipo LOX: papel da amino-oxidases, propriedades moleculares e catalíticas

Las amino-oxidasas pertenecen a dos grupos de proteinas: flavoenzimas y quinoenzimas. La lisil-oxidasa (LOX) es una quinoenzima que contiene cobre y lisil-tirosil-quinona como cofactor. Los niveles de LOX aumentan en muchas enfermedades fibroticas y en algunos tumores promoviendo metastasis, mientras que la expresion de la enzima esta disminuida en enfermedades que involucran un deterioro en el metabolismo del cobre. Se discute el rol de LOX como amino-oxidasa en la catalisis de la desaminacion oxidativa de residuos de lisina en los precursores del colageno y de elastina, y la participacion de los restantes miembros de esta familia genica: LOXL1, LOXL2, LOXL3 y LOXL4, asi como sus propiedades moleculares. Se analizan su biosintesis, sus propiedades cataliticas y mecanismo de reaccion, cofactores e inhibidores y la expresion y respuesta a diversos efectores celulares.

Amino-oxidases belong to two groups of proteins: flavoenzymes and quinoenzymes. Lysyl oxidase (LOX) is a copper-containing quinoenzime, having lysyl-tyrosyl-quinone as cofactor. LOX levels are increased in many fibrotic diseases, and in some tumors promoting metastasis, while the enzyme expression is decreased in diseases that involve deterioration in copper metabolism. The role of LOX as amino oxidase in catalyzing the oxidative deamination of lysine residues in precursors of collagen and elastin is discussed, as well as the participation of other members of this gene family: LOXL1, LOXL2, LOXL3, and LOXL4, and their molecular properties. The biosynthesis, catalytic properties and reaction mechanism, cofactors and inhibitors, and the expression and response to various cellular effectors are analyzed.

As amina oxidases pertencem a dois grupos de proteínas: flavoenzimas e quinoenzimas. A lisil-oxidase (LOX) é uma quinoenzima contendo cobre e lisil-tirosil-quinona como cofator. Os níveis da enzima LOX aumentam em muitas doenças fibróticas e em alguns tumores promovendo metástase, enquanto que a expressão da enzima está reduzida em doenças que envolvem a deterioração no metabolismo do cobre. Discute-se o papel de LOX como amina oxidase na catálise a desaminação oxidativa de resíduos de lisina de precursores de colágeno e de elastina, e a participação dos outros membros desta família gênica: LOXL1, LOXL2, LOXL3 e LOXL4, bem como as suas propriedades moleculares. A sua biossíntese, as suas propriedades catalíticas e mecanismo de reação, cofatores e inibidores e a expressão e resposta a diversos efetores celulares são analisados.

Lisil-oxidasa (LOX) y proteinas tipo LOX: rol de amino-oxidasas, propiedades moleculares y cataliticas / Lysyl oxidase (LOX) and LOX-like proteins: role of amino-oxidases, molecular and catalytic properties / Lisil-oxidase (LOX) e proteinas tipo LOX: papel da amino-oxidases, propriedades moleculares e catalíticas

Las amino-oxidasas pertenecen a dos grupos de proteinas: flavoenzimas y quinoenzimas. La lisil-oxidasa (LOX) es una quinoenzima que contiene cobre y lisil-tirosil-quinona como cofactor. Los niveles de LOX aumentan en muchas enfermedades fibroticas y en algunos tumores promoviendo metastasis, mientras que la expresion de la enzima esta disminuida en enfermedades que involucran un deterioro en el metabolismo del cobre. Se discute el rol de LOX como amino-oxidasa en la catalisis de la desaminacion oxidativa de residuos de lisina en los precursores del colageno y de elastina, y la participacion de los restantes miembros de esta familia genica: LOXL1, LOXL2, LOXL3 y LOXL4, asi como sus propiedades moleculares. Se analizan su biosintesis, sus propiedades cataliticas y mecanismo de reaccion, cofactores e inhibidores y la expresion y respuesta a diversos efectores celulares.(AU)

Amino-oxidases belong to two groups of proteins: flavoenzymes and quinoenzymes. Lysyl oxidase (LOX) is a copper-containing quinoenzime, having lysyl-tyrosyl-quinone as cofactor. LOX levels are increased in many fibrotic diseases, and in some tumors promoting metastasis, while the enzyme expression is decreased in diseases that involve deterioration in copper metabolism. The role of LOX as amino oxidase in catalyzing the oxidative deamination of lysine residues in precursors of collagen and elastin is discussed, as well as the participation of other members of this gene family: LOXL1, LOXL2, LOXL3, and LOXL4, and their molecular properties. The biosynthesis, catalytic properties and reaction mechanism, cofactors and inhibitors, and the expression and response to various cellular effectors are analyzed.(AU)

As amina oxidases pertencem a dois grupos de proteínas: flavoenzimas e quinoenzimas. A lisil-oxidase (LOX) é uma quinoenzima contendo cobre e lisil-tirosil-quinona como cofator. Os níveis da enzima LOX aumentam em muitas doenþas fibróticas e em alguns tumores promovendo metástase, enquanto que a expressÒo da enzima está reduzida em doenþas que envolvem a deterioraþÒo no metabolismo do cobre. Discute-se o papel de LOX como amina oxidase na catálise a desaminaþÒo oxidativa de resíduos de lisina de precursores de colágeno e de elastina, e a participaþÒo dos outros membros desta família gÛnica: LOXL1, LOXL2, LOXL3 e LOXL4, bem como as suas propriedades moleculares. A sua biossíntese, as suas propriedades catalíticas e mecanismo de reaþÒo, cofatores e inibidores e a expressÒo e resposta a diversos efetores celulares sÒo analisados.(AU)

Flavoproteínas que actúan como amino-oxidasas: Estructura, función e importancia clínica / Flavoproteins acting as amine oxidases: Structure, function and clinical significance / Flavoproteínas atuando como amina oxidases: Estrutura, função e significado clínico

Se destaca la actividad de las flavoenzimas como amino-oxidasas, que intervienen en el metabolismo de las aminas biogénicas como biorreguladores, especialmente en el crecimiento y la diferenciación celular. La clasificación de las amino-oxidasas incluye flavoenzimas y quinoenzimas. Se analizan las amino-oxidasas que son flavoproteínas, como las monoamino-oxidasas y las poliamino-oxidasas. Se discuten las isoformas, estructuras y función de ambas, sus sustratos e inhibidores, la expresión de MAO-A y MAO-B en tejidos humanos y sus implicancias clínicas. MAO plaquetaria es un biomarcador de desórdenes mentales y neurodegenerativos. Los inhibidores selectivos de MAO-A resultaron ser eficaces antidepresivos, mientras que algunos de MAO-B se utilizan en el tratamiento de enfermedades de Parkinson y de Alzheimer. La identificación de elevadas concentraciones de poliaminas en varias enfermedades, desde cáncer y psoriasis hasta infecciones parasitarias, hace que la manipulación de su metabolismo sea un blanco terapéutico o preventivo en ciertas enfermedades. Se discute además qué poliamino-oxidasas actúan en el metabolismo de las poliaminas en humanos, frente a las presentes en plantas, bacterias y protistas. Las poliaminas y las enzimas de su metabolismo desempeñan funciones relevantes en los procesos de envejecimiento y en algunas enfermedades, como cáncer, diabetes mellitus, accidentes cerebro-vasculares, insuficiencia renal y trastornos psiquiátricos.

The activity of flavoenzymes as amine oxidases involved in the metabolism of biogenic amines as bioregulators is highlighted, particularly for cell growth and differentiation. The classification of amine oxidases includes flavoenzymes and quinoenzymes. Amine oxidases that are flavoproteins, such as monoamine oxidases and polyamine oxidases, are analyzed herein. The isoforms, structures and functions of both enzyme families, their substrates and inhibitors, the expression of MAO-A and MAO-B in human tissues, and their clinical implications are discussed. Platelet MAO is a biomarker of mental and neurodegenerative disorders. Selective MAO-A inhibitors proved to be effective antidepressants, while some MAO-B inhibitors are used for treatment of Parkinson's and Alzheimer's diseases. The identification of high concentrations of polyamines in a variety of diseases, from psoriasis to cancer and parasitic infections, makes handling their metabolism a therapeutic or preventive target for the treatment of some diseases. Also polyamine oxidase activity on polyamine metabolism in humans, compared to those present in plants, bacteria and protists,is discussed. Polyamines and the enzymes involved in their metabolism play important roles in the aging processes, as well as in certain diseases such as cancer, diabetes mellitus, stroke, kidney failure, and defined psychiatric disorders.

Foi enfatizada a atividade de flavoenzimas como as amina oxidases envolvidas no metabolismo de aminas biogênicas como biorreguladores, especialmente no crescimento e diferenciação celular. A classificação das amina oxidases inclui flavoenzimas e quinoenzimas. Amina oxidases que são flavoproteínas, tais como monoamina oxidases e poliamina oxidases, são analisadas. Isoformas, estrutura e função das duas oxidases são discutidas, os seus substratos e inibidores, a expressão de MAO-A e MAO-B em tecidos humanos e suas implicações clínicas. MAO plaquetária é um biomarcador de desordens mentais e neurodegenerativas. Os inibidores selectivos da MAO-A resultaram ser eficazes antidepressivos, embora alguns dos MAO-B sejam utilizados no tratamento da doença de Parkinson e de Alzheimer. A identificação de elevadas concentrações de poliaminas em várias doenças, desde câncer e psoríase a infecções parasitárias, faz com que a manipulação do seu metabolismo seja um alvo terapêutico ou preventivo em certas doenças. Também se discute que a poliamina oxidase atua sobre o metabolismo das poliaminas no ser humano, em comparação com aquelas presentes em plantas, bactérias e protistas. As poliaminas e enzimas do seu metabolismo desempenham papéis relevantes nos processos de envelhecimento e em algumas doenças, tais como câncer, diabetes miellitus, acidente vascular cerebral, insuficiência renal e perturbações psiquiátricas.

Flavoproteínas que actúan como amino-oxidasas: Estructura, función e importancia clínica / Flavoproteins acting as amine oxidases: Structure, function and clinical significance / Flavoproteínas atuando como amina oxidases: Estrutura, funþÒo e significado clínico

Se destaca la actividad de las flavoenzimas como amino-oxidasas, que intervienen en el metabolismo de las aminas biogénicas como biorreguladores, especialmente en el crecimiento y la diferenciación celular. La clasificación de las amino-oxidasas incluye flavoenzimas y quinoenzimas. Se analizan las amino-oxidasas que son flavoproteínas, como las monoamino-oxidasas y las poliamino-oxidasas. Se discuten las isoformas, estructuras y función de ambas, sus sustratos e inhibidores, la expresión de MAO-A y MAO-B en tejidos humanos y sus implicancias clínicas. MAO plaquetaria es un biomarcador de desórdenes mentales y neurodegenerativos. Los inhibidores selectivos de MAO-A resultaron ser eficaces antidepresivos, mientras que algunos de MAO-B se utilizan en el tratamiento de enfermedades de Parkinson y de Alzheimer. La identificación de elevadas concentraciones de poliaminas en varias enfermedades, desde cáncer y psoriasis hasta infecciones parasitarias, hace que la manipulación de su metabolismo sea un blanco terapéutico o preventivo en ciertas enfermedades. Se discute además qué poliamino-oxidasas actúan en el metabolismo de las poliaminas en humanos, frente a las presentes en plantas, bacterias y protistas. Las poliaminas y las enzimas de su metabolismo desempeñan funciones relevantes en los procesos de envejecimiento y en algunas enfermedades, como cáncer, diabetes mellitus, accidentes cerebro-vasculares, insuficiencia renal y trastornos psiquiátricos.(AU)

The activity of flavoenzymes as amine oxidases involved in the metabolism of biogenic amines as bioregulators is highlighted, particularly for cell growth and differentiation. The classification of amine oxidases includes flavoenzymes and quinoenzymes. Amine oxidases that are flavoproteins, such as monoamine oxidases and polyamine oxidases, are analyzed herein. The isoforms, structures and functions of both enzyme families, their substrates and inhibitors, the expression of MAO-A and MAO-B in human tissues, and their clinical implications are discussed. Platelet MAO is a biomarker of mental and neurodegenerative disorders. Selective MAO-A inhibitors proved to be effective antidepressants, while some MAO-B inhibitors are used for treatment of Parkinsons and Alzheimers diseases. The identification of high concentrations of polyamines in a variety of diseases, from psoriasis to cancer and parasitic infections, makes handling their metabolism a therapeutic or preventive target for the treatment of some diseases. Also polyamine oxidase activity on polyamine metabolism in humans, compared to those present in plants, bacteria and protists,is discussed. Polyamines and the enzymes involved in their metabolism play important roles in the aging processes, as well as in certain diseases such as cancer, diabetes mellitus, stroke, kidney failure, and defined psychiatric disorders.(AU)

Foi enfatizada a atividade de flavoenzimas como as amina oxidases envolvidas no metabolismo de aminas biogÛnicas como biorreguladores, especialmente no crescimento e diferenciaþÒo celular. A classificaþÒo das amina oxidases inclui flavoenzimas e quinoenzimas. Amina oxidases que sÒo flavoproteínas, tais como monoamina oxidases e poliamina oxidases, sÒo analisadas. Isoformas, estrutura e funþÒo das duas oxidases sÒo discutidas, os seus substratos e inibidores, a expressÒo de MAO-A e MAO-B em tecidos humanos e suas implicaþ§es clínicas. MAO plaquetária é um biomarcador de desordens mentais e neurodegenerativas. Os inibidores selectivos da MAO-A resultaram ser eficazes antidepressivos, embora alguns dos MAO-B sejam utilizados no tratamento da doenþa de Parkinson e de Alzheimer. A identificaþÒo de elevadas concentraþ§es de poliaminas em várias doenþas, desde cÔncer e psoríase a infecþ§es parasitárias, faz com que a manipulaþÒo do seu metabolismo seja um alvo terapÛutico ou preventivo em certas doenþas. Também se discute que a poliamina oxidase atua sobre o metabolismo das poliaminas no ser humano, em comparaþÒo com aquelas presentes em plantas, bactérias e protistas. As poliaminas e enzimas do seu metabolismo desempenham papéis relevantes nos processos de envelhecimento e em algumas doenþas, tais como cÔncer, diabetes miellitus, acidente vascular cerebral, insuficiÛncia renal e perturbaþ§es psiquiátricas.(AU)

In vivo long-term kinetics of radiolabeled n,n-dimethyltryptamine and tryptamine.

UNLABELLED: N,N-dimethyltryptamine (DMT), a strong psychodysleptic drug, has been found in higher plants, shamanic hallucinogenic beverages, and the urine of schizophrenic patients. The aim of this work was to gain better knowledge on the relationship between this drug and hallucinogenic processes by studying DMT behavior in comparison with tryptamine. METHODS: (131)I-labeled DMT and tryptamine were injected into rabbits. γ-Camera and biodistribution studies were performed. Brain uptake, plasma clearance, and renal excretion were assessed for each indolealkylamine. RESULTS: DMT and tryptamine showed different behavior when brain uptake, residence time, and excretion were compared. Labeled DMT entered the brain 10 s after injection, crossed the blood-brain barrier, and bound to receptors; then it was partially renally excreted. It was detected in urine within 24 h after injection and remained in the brain, even after urine excretion ceased; up to 0.1% of the injected dose was detected at 7 d after injection in the olfactory bulb. In contrast, tryptamine was rapidly taken up in the brain and fully excreted 10 min after injection. CONCLUSION: To our knowledge, this is the first demonstration that exogenous DMT remains in the brain for at least 7 d after injection. Although labeled DMT and tryptamine behave as agonists for at least 5-hydroxytryptamine 2A receptor, 5-hydroxytryptamine 2C receptor, trace amine-associated receptor, and σ-1 putative receptor targets, binding to the latter can explain the different behavior of labeled DMT and tryptamine in the brain. The persistence in the brain can be further explained on the basis that DMT and other N,N-dialkyltryptamines are transporter substrates for both the plasma membrane serotonin transporter and the vesicle monoamine transporter 2. Furthermore, storage in vesicles prevents DMT degradation by monoamine oxidase. At high concentrations, DMT is taken up by the serotonin transporter and further stored in vesicles by the vesicle monoamine transporter 2, to be released under appropriate stimuli. Moreover, the (131)I-labeling proved to be a useful tool to perform long-term in vivo studies.

Estudio clínico de marcadores de hipermetilación indólica en las alteraciones de la percepción / Clinical studies of markers of the indolic hypermethylation in human perception alterations

Se estudiaron los marcadores bioquímicos en 34 pacientes psicóticos frente a controles, efectuándose: dosaje de monoaminooxidasa (MAO) plaquetaria y aminooxidasa (AO) sérica, actividad transmetilante y dosaje de N,N-dimetilindolalquilaminas urinarias: bufotenina y N,N-dimetiltriptamina (DMT). Se realizaron simultáneamente tests neuropsicológicos para evaluar los parámetros psicométricos en los mismos sujetos de estudio. Los niveles urinarios de DMT y bufotenina fueron evaluados por cromatografía de gases-espectrometría de masas y por cromatografía líquida de alta resolución. Las enzimas fueron dosadas por métodos espectrofluorimétricos. Se establecieron relaciones entre los valores estadísticamente significativos de bufotenina urinaria y MAO plaquetaria, de DMT urinaria con MAO plaquetaria y con AO sérica. Los valores estadísticamente significativos de MAO plaquetaria y los de actividad de transmetilación fueron satisfactoriamente correlacionados lográndose así categorizar el 91,1% de los 34 sujetos participantes en cuatro tipos principales. La marcada disminución de MAO plaquetaria mostró concordancia con el aumento de bufotenina y DMT, y con la alteración perceptual observada en los tests neuropsicológicos. La disminución de AO sérica fue moderada, pero acorde con la actividad transmetilante registrada. Los resultados apoyan la teoría de transmetilación patológica de la esquizofrenia y muestran que estas indolalquilaminas metiladas son marcadores de estado para estas patologías.

Biochemical markers were studied in 34 psychotic patients compared to controls, e.g., dosage of platelet monoamine oxidase (MAO) and serum amine oxidase (AO), transmethylation activity, and dosage of the urinary N,N-dimethylindolealkylamines, bufotenine and N,N-dimethyltryptamine (DMT). Neuropsychological tests were simultaneously performed to evaluate psychometric parameters in the same subjects under study. Urinary levels of DMT and bufotenine were evaluated by gas chromatography-mass spectrometry and high-performance liquid chromatography. The enzymes were dosed by spectrofluorimetric methods. Relationships were established between the statistically significant values of urinary bufotenine and platelet MAO, and of urinary DMT and both platelet MAO and serum AO. The statistically significant values of platelet MAO and those of transmethylation activity were satisfactorily correlated, thus achieving the 91.1% categorization of the 34 subjects in four main types. The sharp decrease in platelet MAO was in agreement with the increase in bufotenine and DMT, and with the perceptual alteration observed in neuropsychological tests. The decrease in serum AO was moderate, but consistent with the transmethylating activity registered. The results support the pathologic transmethylation theory of schizophrenia, and show that these N,N-methylated indolealkylamines are state markers for these pathologies.

Effects of phencyclidine (PCP) and MK 801 on the EEGq in the prefrontal cortex of conscious rats; antagonism by clozapine, and antagonists of AMPA-, alpha(1)- and 5-HT(2A)-receptors.

1. The electroencephalographic (EEG) effects of the propsychotic agent phencyclidine (PCP), were studied in conscious rats using power spectra (0 - 30 Hz), from the prefrontal cortex or sensorimotor cortex. PCP (0.1 - 3 mg kg(-1) s.c.) caused a marked dose-dependent increase in EEG power in the frontal cortex at 1 - 3 Hz with decreases in power at higher frequencies (9 - 30 Hz). At high doses (3 mg kg(-1) s.c.) the entire spectrum shifted to more positive values, indicating an increase in cortical synchronization. MK 801 (0.05 - 0.1 mg kg(-1) i.p.) caused similar effects but with lesser changes in power. 2. In contrast, the non-competitive AMPA antagonists GYKI 52466 and GYKI 53655 increased EEG power over the whole power spectrum (1 - 10 mg kg(-1) i.p.). The atypical antipsychotic clozapine (0.2 mg kg(-1) s.c.) synchronized the EEG (peak 8 Hz). The 5-HT(2A)-antagonist, M100907, specifically increased EEG power at 2 - 3 Hz at low doses (10 and 50 microg kg(-1) s.c.), whereas at higher doses (0.1 mg kg(-1) s.c.) the profile resembled that of clozapine. 3. Clozapine (0.2 mg kg(-1) s.c. ), GYKI 53655 (5 mg kg(-1) i.p.), prazosin (0.05 and 0.1 mg kg(-1) i.p.), and M100907 (0.01 and 0.05 mg kg(-1) s.c.) antagonized the decrease in power between 5 and 30 Hz caused by PCP (1 mg kg(-1) s.c.), but not the increase in power at 1 - 3 Hz in prefrontal cortex.

Método rápido y sensible para detectar aminas primarias y secundarias no fenólicas en orina humana / A fast and sensitive method to detect primary and secondary non-phenolic amines in human urine

En este trabajo se desarrolló una metodología cromatográfica rápida y precisa para buscar aminas primarias y secundarias O-metiladas, típicas de ciertos desórdenes mentales, en muestras de orina humanas de 24 horas. La extracción de la orina fue llevada a cabo bajo condiciones alcalinas para evitar la interferencia de catecolaminas y ácidos urinarios. Después de la extracción alcalina, a cada muestra se la hizo reaccionar con cloruro de dansilo en acetonitrilo en presencia de bicarbonato de sodio en exceso, para formar las correspondientes dansilamidas. Las fenetilamidas y las indolalquilaminas O-metiladas fueron visualizadas en placas de fase reversa de alta resolución (HP-TLC), por cromatografía líquida de alta resolución (HPLC) y por cromatografía gas-líquido (CGL) y, además, fueron identificadas por cromatografía gas-líquido acoplada con espectrometría de masas (CGL-EM). Este método es lo suficientemente sensible para estos metabolitos en muestras de orina y, por lo tanto, resulta útil para investigaciones biomédicas y clínicas de aminas primarias y secundarias no fenólicas en orina

Método rápido y sensible para detectar aminas primarias y secundarias no fenólicas en orina humana / A fast and sensitive method to detect primary and secondary non-phenolic amines in human urine

En este trabajo se desarrolló una metodología cromatográfica rápida y precisa para buscar aminas primarias y secundarias O-metiladas, típicas de ciertos desórdenes mentales, en muestras de orina humanas de 24 horas. La extracción de la orina fue llevada a cabo bajo condiciones alcalinas para evitar la interferencia de catecolaminas y ácidos urinarios. Después de la extracción alcalina, a cada muestra se la hizo reaccionar con cloruro de dansilo en acetonitrilo en presencia de bicarbonato de sodio en exceso, para formar las correspondientes dansilamidas. Las fenetilamidas y las indolalquilaminas O-metiladas fueron visualizadas en placas de fase reversa de alta resolución (HP-TLC), por cromatografía líquida de alta resolución (HPLC) y por cromatografía gas-líquido (CGL) y, además, fueron identificadas por cromatografía gas-líquido acoplada con espectrometría de masas (CGL-EM). Este método es lo suficientemente sensible para estos metabolitos en muestras de orina y, por lo tanto, resulta útil para investigaciones biomédicas y clínicas de aminas primarias y secundarias no fenólicas en orina (AU)

Revisión y actualización de la sensibilidad diagnóstica del test de la supresión de la dexametasona y de la determinación de feniletilamina y ácido 3-metoxi-4-hidroxi-feniletilglicol urinários en el diagnóstico de la depresión endógena / Review and updating of the diagnostic sensibility of the dexamethazone suppression test and urinary determination of phenylethylamine and 3-methoxy-4-hydroxyphenylglycol in the diagnosis of endogenous depression

Se estudian sesenta pacientes depresivos endógenos (DSM III: 296.2x, 3x y 296.5x) con las siguientes técnicas diagnósticas: DST (Standarization de Carroll), la cuantificación (u) de FEA (Técnica de Spatz) y la cuantificación (u) de MOPEG (Técnica de Bigelow). Se obtienen siete subgrupos, según resulten positivos por lo menos en una de las determinaciones. Se observa una gran sensibilidad al utilizar las tres técnicas, pues sólo un 5% de los pacientes no es detectado. Se discute el camino crítico que conduce a estas conclusiones

Revisión y actualización de la sensibilidad diagnóstica del test de la supresión de la dexametasona y de la determinación de feniletilamina y ácido 3-metoxi-4-hidroxi-feniletilglicol urinários en el diagnóstico de la depresión endógena / Review and updating of the diagnostic sensibility of the dexamethazone suppression test and urinary determination of phenylethylamine and 3-methoxy-4-hydroxyphenylglycol in the diagnosis of endogenous depression

Se estudian sesenta pacientes depresivos endógenos (DSM III: 296.2x, 3x y 296.5x) con las siguientes técnicas diagnósticas: DST (Standarization de Carroll), la cuantificación (u) de FEA (Técnica de Spatz) y la cuantificación (u) de MOPEG (Técnica de Bigelow). Se obtienen siete subgrupos, según resulten positivos por lo menos en una de las determinaciones. Se observa una gran sensibilidad al utilizar las tres técnicas, pues sólo un 5% de los pacientes no es detectado. Se discute el camino crítico que conduce a estas conclusiones (AU)